Enzymowa terapia zastępcza

Plik Enzymowa terapia zastępcza jest stosowany w leczeniu lizosomalnych chorób spichrzeniowych, w których brak enzymów prowadzi do patologicznej akumulacji produktów degradacji w lizosomach komórek.

Brakujące enzymy spowodowane wadami genetycznymi są uzupełniane przez regularne wlewy dożylne. Ponieważ podane we wlewie syntetyczne enzymy nie mogą przekroczyć bariery krew-mózg ze względu na ich rozmiar molekularny, terapia działa tylko w przypadku lizosomalnych chorób spichrzeniowych, które nie wpływają na ośrodkowy układ nerwowy.

Co to jest enzymatyczna terapia zastępcza?

Lizosomy to specjalne organelle komórkowe, w których obce i endogenne substancje są rozkładane i częściowo poddawane recyklingowi. Do degradacji i transportu substancji wymagane są specyficzne enzymy hydrolizujące. Są to proteazy, nukleazy, lipazy i substancje transporterowe.

Szereg znanych defektów genetycznych może prowadzić do niewydolności niektórych enzymów, tak że niektóre produkty degradacji gromadzą się w lizosomach w patologicznych ilościach i kumulują się, aż w niekontrolowany sposób dotrą do macierzy zewnątrzkomórkowej, tj. Przestrzeni międzykomórkowych. Wszystkie defekty genetyczne, które prowadzą do niewydolności co najmniej jednej niezbędnej hydrolazy, są podsumowane pod pojęciem lizosomalnej choroby spichrzeniowej. Enzymatyczna terapia zastępcza (ERT, enzymatyczna terapia zastępcza) służy do zastąpienia brakujących enzymów endogennych enzymami wytwarzanymi syntetycznie.

Ponieważ hydrolazy składają się ze stosunkowo dużych cząsteczek, nie mogą być wchłaniane z jelita bez uprzedniego ich rozbicia i inaktywacji, tak że można je podawać tylko we wlewie dożylnym. Jednak wielkość cząsteczek enzymu zapobiega również przekraczaniu bariery krew-mózg, więc terapia może być skuteczna tylko w przypadku lizosomalnych chorób spichrzeniowych, które nie wpływają na ośrodkowy układ nerwowy (OUN).

Funkcja, efekt i cele

Znanych jest ponad 50 różnych lizosomalnych zaburzeń metabolicznych, z których każdy może mieć związek z defektem monogenetycznym. Lizosomalne choroby spichrzeniowe można podzielić na siedem różnych klas w zależności od nadmiernie zmagazynowanych substancji z powodu istniejącej defektu enzymatycznego.

Mukopolisacharydozy i oligosacharydozy nadają się przede wszystkim do ERT. Celem ERT jest zawsze wyrównanie niedoboru określonego enzymu za pomocą sztucznie dostarczonych enzymów w celu zatrzymania choroby lub przynajmniej łagodniejszego jej przebiegu. Dokładniej, enzymy zastępcze są dostępne dla następujących lizosomalnych chorób spichrzeniowych:

• Choroba Gauchera
• Choroba Pompego
• Choroba Fabry'ego
• Zespół Hurlera-Pfaundlera (mukopolisacharydoza I)
• Choroba Huntera (mukopolisacharydoza II)

• Zespół Maroteaux-Lamy (mukopolisacharydoza VI) • Niemann-Pick B

Choroba Gauchera jest najczęstszą lizosomalną chorobą spichrzeniową. Występuje w trzech różnych wariantach, z których dwa wpływają również na układ nerwowy. W postaci nieneuropatycznej szczególnie dotknięta jest śledziona, która znacznie się powiększa i prowadzi do wtórnych uszkodzeń, takich jak niedokrwistość i uszkodzenie szpiku kostnego. Typowe objawy to bóle kości i stawów oraz zaburzenia krążenia. Ostra neuropatyczna odmiana choroby ma ciężki przebieg i daje niewielkie szanse na przeżycie poza pierwszymi dwoma latami życia.

Choroba spichrzowa Choroba Pompego jest spowodowana niedoborem enzymu alfa-1,4-glukozydazy, który bierze udział w wielu procesach metabolicznych. Choroba Pompego prowadzi do ogromnego powiększenia serca (kardiomegalii) i niewydolności serca. Istnieją wczesne, poważne kursy, które pojawiają się w pierwszych miesiącach życia, a także łagodniejsze formy, które pojawiają się dopiero w późniejszych latach życia.

Choroba Fabry'ego jest spowodowana defektem genetycznym sprzężonym z chromosomem X, więc tylko chłopcy i mężczyźni mogą być dotknięci chorobą spichrzeniową. Choroba zwykle prowadzi do objawów w zaawansowanym dzieciństwie, takich jak napady bólu, rogowacenie skóry, problemy z nerkami i uszkodzenie mięśnia sercowego. Niedobór enzymu alfa-galaktozydazy A prowadzi do kumulacji ceramidu triheksozydu, który jest przyczyną wyzwalania objawów, które mogą również wpływać na autonomiczny układ nerwowy.

Często zdarza się, że uszkodzenie prowadzi do zawału serca, zawału nerki, a nawet udaru. Zespół Hurlera-Pfaundlera jest również znany jako mukopolisacharydoza typu I i jest spowodowany zaburzeniem metabolizmu glikozaminoglikanów. Choroba wiąże się z wieloma różnymi objawami, w tym z ciężkimi zaburzeniami psychicznymi i poważnymi zmianami kostnymi. Przebieg choroby jest ciężki, dlatego średnia długość życia wynosi od 11 do 14 lat. Choroba Huntera odpowiada mukopolisacharydozie typu 2 i - podobnie jak choroba Hurlera - jest wywoływana przez wadę sprzężoną z chromosomem X. Choroba charakteryzuje się przebiegami o różnym nasileniu, od wczesnego dzieciństwa do łagodnych przebiegów, które występują tylko u dorosłych mężczyzn.

Ze względu na najczęstsze objawy sercowe, takie jak wady zastawek serca i problemy z mięśniem sercowym, oczekiwana długość życia waha się od normalnej do nieznacznie ograniczonej. Zespół Maroteaux-Lamy (MPS VI) jest jedną z mukopolisacharydoz dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny, ponieważ przyczyną defektu genu nie jest chromosom X. Choroba występuje bardzo rzadko, z jednym przypadkiem na 455 000 urodzeń. Znane są formy łagodne i ciężkie.

Objawy to powiększona wątroba i śledziona, zespół cieśni nadgarstka i zmiany w zastawkach serca. Niemann-Pick B to lipidoza sfingomieliny, która jest jedną z lizosomalnych chorób spichrzeniowych i jest spowodowana defektem genetycznym chromosomu 11. Podczas gdy typ B choroby dotyczy głównie wątroby i śledziony, typ A ma również poważne problemy neuronalne.

Tutaj znajdziesz swoje leki

Ryzyko, skutki uboczne i niebezpieczeństwa

Ponieważ wiele lizosomalnych chorób spichrzeniowych, które można leczyć enzymatyczną terapią zastępczą, ma ciężki przebieg z odpowiednio zwiększoną śmiertelnością, największe ryzyko w ERT polega na tym, że wybrany enzym zastępczy nie działa lub działa tylko zbyt słabo.

Inne ryzyko leży w mniejszym stopniu w samej terapii niż w tym, że choroba podstawowa jest rozpoznawana zbyt późno, tak że ERT może się zatrzymać w trakcie przebiegu, ale szkody, które już zostały wyrządzone, nie mogą ustąpić. Mniej więcej co drugi leczony pacjent czasowo reaguje na infuzję objawami takimi jak gorączka i dreszcze. Przyczyny tego nie są jeszcze w pełni zrozumiałe. Niektórzy pacjenci reagują poprzez tworzenie przeciwciał i są znane przypadki, w których pacjenci reagowali wysypką i skurczem oskrzeli.